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“microRNA的发现已经在诺贝尔奖提名中出现了多次，这次能获奖，我们感到既是在意料之中，也可以说是意料之外。”当晚，复旦大学生物医学研究院研究员，复旦大学生物医学研究院基因组学与表观基因组研究所常务副所长于文强在接受澎湃新闻记者采访表示，microRNA又可以称之为miRNA或微小RNA，是一类长度约20个碱基的小RNA，它对基因调控起到至关重要的作用，如果基因调节出错，可能会导致癌症、糖尿病或自身免疫性疾病等严重疾病。
“其实早在1993年，Victor Ambros就已经发现了miRNAayx体育app官网，但当时并未引起很多科学家的重视。而在2006年，当年的诺贝尔生理或医学奖颁给了两位在RNAi领域作出贡献的科学家，这两个共同聚焦微小RNA领域，由于诺贝尔奖评选委员会很少会针对同一个领域重复颁奖，所以这次microRNA获奖，也可以说是意料之外。”于文强说，miRNA从最早发现到如今获得诺贝尔奖，历经了30多年，尽管当前这一发现真正应用在临床上的还不多，相关的药物也没有出现，但这一领域研究已经成为当下的大热门，尤其是microRNA在生长发育、肿瘤发生和发展等方面的研究，未来这方面的机制研究还有待进一步探索。
于文强指出，生物体内的RNA可分为两种：一种是可编码的，即参与编码蛋白质——遗传物质DNA转录生成mRNA（mRNA，也就是信使RNA，由DNA转录而来，能进一步翻译蛋白质），信使RNA进一步翻译生成蛋白质；另一种是不能编码的，即非编码RNA。miRNA正是后面这种非编码RNA中的一种，由于它的长度很短，仅有21-23个核苷酸组成，因此被称作miRNA。
早在1993年，Victor Ambros就已经发现miRNA，当时他是在线虫中发现了第一个miRNA lin-4。他发现突变lin-4的成年线虫，长出幼嫩的皮肤，而突变掉lin-14的幼年线虫，则会长出皱皱的皮肤ayx体育app官网，原因竟是在线虫中lin-4可调控lin-14并抑制它的表达。Lin-14蛋白在幼年线虫中大量富集，而在成年线虫中大量减少。所以突变掉lin-4后，lin-14会增加，Lin-14蛋白的大量富集会使得成年线虫长出幼嫩的皮肤。
于文强表示，早期，Victor Ambros以为lin-4是某种蛋白质，结果这种具有调控功能的分子竟是一种只有21个碱基的RNA分子，这让他感到非常意外，这个研究发表在了著名的Cell杂志上。这一发现开拓了科学家们对细胞内非编码RNA也就是不参与编码蛋白质的RNA生物学功能的认识，但当时这一研究具有的前瞻性，并未引起很多科学家的重视，曾经也被认为不具有普遍的调控意义，此后一段时间，miRNA的相关研究基本处于停滞状态。直到2000年，第二个miRNA let-7被发现，人们终于开始意识到miRNA对基因调控具有普遍意义。而2006年的诺贝尔生理或医学奖颁给了两位在RNAi领域作出贡献的科学家，更加肯定了miRNA的研究价值所在。
“当前，miRNA的研究可以说呈现出了白热化的状态，不管是什么研究方向，科研工作者纷纷挤入miRNA研究之门，目前能查阅到的文献就超过17万篇，主要研究方向聚焦在生长发育、肿瘤领域等研究。”于文强说，随着研究的不断深入，miRNA在肿瘤发生发展过程中的重要作用也不断被揭示出来，肿瘤细胞十大特征的维持，均有miRNA参与。
于文强还透露，近几年来，miRNA的研究由于其思路单一化、缺乏创新性而有慢慢变冷的趋势。“很长一段时间里，大家认为miRNA对基因调控中并没有发挥出很大的作用，仅仅是‘微调’。目前为止，人类的2588条成熟的miRNA，尤其是新近发现的miRNA，大部分功能都聚焦在miRNA的负向调控的作用机制上ayx体育app官网，对任何一个miRNA的功能研究，几乎都是千篇一律地找到对应的靶基因，并对其负向调控的作用机制进行阐述，进而与肿瘤控制与靶向治疗相关联。”
在于文强看来，目前，还有很多miRNA领域的问题亟待进一步研究，“以往，我们对于miRNA的研究大都是默认在细胞浆中，而如今我们通过定位测序发现，许多miRNAs其实存在于细胞核中，但对它的功能我们仍然不清楚ayx体育app官网，“我们相信这些定位于细胞核内的miRNA在基因的表达调控过程中一定发挥着某种重要作用，而且这些miRNA 所发挥的功能应该不同于传统的细胞浆miRNA。”
组织特异性增强子的意义是什么？于文强举例说，如果敲除小鼠染色体上的增强子序列ZRS，小鼠不会长出四肢，而给敲除ZRS后的小鼠重新补上缺失的序列，小鼠又会长出四肢，决定四肢的增强子ZRS会高度富集在四肢中来维持四肢的正常发育发展。“那么，具有组织特异性的核内miRNA是不是与增强子有关联呢？如果有，核内miRNA又是怎样与增强子相互协调，决定组织细胞的特异性？”于文强课题组近期的研究工作就发现，许多miRNA自身在基因组的位置与增强子区域高度重合，如hsa-miR-26a-1、hsa-miR-3179和hsa-miR-24-1等。这些miRNA大多能定位于细胞核内，而其进一步研究发现，这些miRNA能够与增强子结合，并在全基因组的水平上激活基因表达。
于文强最后表示，此次针对microRNA领域研究获奖，也意味着现在诺奖不仅仅是停留在基础研究层面，还要能进一步去解决问题，miRNA激活基因的研究无疑是下一个研究热点，将推动miRNA研究进入2.0时代。“目前还没有基于microRNA开发的药物，仅仅是用作肝癌的诊断，后续还有很多机制值得研究，相信这一领域药物的研发成果的出现，也只是时间问题。”
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近日，澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访到了此次手术的主刀医生郑加生教授，了解北京首例胰腺癌纳米刀消融术过程和这一技术的优势及前景。郑加生是国家卫生健康委《肿瘤消融治疗技术管理规范》专家组组长，是国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟理事长，是肿瘤微创消融领域的领衔人，从事肿瘤微创治疗工作39年，开展肿瘤微创介入手术5万余台，肿瘤微创消融手术14000余台，2015年7月率先在国内开展了纳米刀消融手术临床试验。
郑加生介绍，近些年来，随着相关技术的日渐成熟，微创消融可以治疗的肿瘤病症也越来越多，除了此次治疗的胰腺癌、肺癌之外，由影像引导的精准微创手术还可以根治性治疗肝癌、肾癌、肾上腺肿瘤、前列腺癌、甲状腺肿瘤等实体脏器肿瘤，尤其是处于肺磨玻璃结节的极早期肺癌、肝结节的极早期肝癌等早期、极早期肿瘤患者的治疗疗效尤为显著。对于大肝癌、巨大肝癌、合并门静脉癌栓肝癌、中心型肺癌、晚期肺癌、或寡转移癌等微创消融也有重大突破，许多患者获得到根治性治疗的机会。
郑加生：这是北京首例临床正常开展的纳米刀消融技术成功治疗胰腺癌案例。手术对象是一位61岁老年女性，一月前出现腹痛、后背痛，夜间为重，胰头部位肿瘤4厘米大小，梗阻性黄疸，当地医院已经进行了胆道内引流术，由于胰头部位肿瘤较大，累及了门静脉、腹腔干、肠系膜上动脉等多条大血管，转辗多家大医院均放弃了根治性治疗手段。这类患者特点是病情重，病情进展快、生存时间很短，手术难度大且危险性极高。
在手术过程中，我在检查患者后决定为这位胰头癌患者实施全麻下纳米刀消融手术治疗，术中增强扫描，胰头肿瘤穿刺活检诊断为胰腺癌。根据肿瘤大小及与周围大血管等重要脏器关系进行布针，避开大血管进行5支纳米刀消融针布针，消融针精准到达肿瘤预消融位置，为患者实施精准纳米刀消融治疗。术后增强CT显示：胰头部肿瘤呈低密度坏死区，无出血等并发症发生，手术顺利，患者术后即刻苏醒，安返病房，术后1周康复出院。
微创消融技术有许多，也就是利用各种消融针替代传统手术刀的技术。一是电死肿瘤技术：是给肿瘤细胞做电椅的不可逆电穿孔技术；二是热死肿瘤技术：是用微波消融针、射频消融针、激光消融针在影像引导下，直接穿刺到肿瘤内，或体外聚焦超声技术，给肿瘤组织局部加热到100℃左右的高温，使肿瘤发生热凝固性坏死；三是冻死肿瘤技术：是用康博刀、氩氦刀等冷冻消融设备，把冷冻消融针直接穿刺到病变，让肿瘤组织产生-40℃至-180℃低温，肿瘤产生冰球，使肿瘤冷凝固性坏死；四是醉死肿瘤技术：用穿刺针直接穿刺到肿瘤部位，向肿瘤组织内注射无水酒精，让肿瘤组织内蛋白质凝固，从而导致肿瘤细胞坏死。
纳米刀消融肿瘤诱导细胞凋亡，还能激发机体抗肿瘤免疫反应。人体将凋亡坏死的肿瘤细胞识别为正常的细胞死亡过程ayx体育app官网，并通过细胞吞噬作用将其清除，肿瘤细胞死亡，肿瘤抗原暴露，清除抗原和坏死组织的同时刺激机体产生针对自身肿瘤的抗原抗体反应，产生抗体和激发机体T细胞系统，特别是NK细胞活化ayx体育app官网，从而杀伤体内残余肿瘤和促进正常组织的再生与修复。
关于手术成功的关键，首先操作技术一定要过硬，得由从事这项工作经验丰富的专家来操作；第二术中要按照规范化的手术操作流程进行，术中增强扫描，三维重建，立体定位，充分了解肿瘤与大血管和重要脏器关系，精准布针，才能精准消融，术后即刻增强扫描，判断肿瘤消融坏死情况，评判有无出血等严重并发症的发生，是手术成功的关键。
第二，患者生理功能不受影响。微创消融手术是消除器官内肿瘤，同时保留器官生理功能的技术。比如说早期肺癌，微创消融只针对肿瘤灭活，不损伤肺血管、支气管、肺叶、肺段等组织框架结构，患者有几个肺肿瘤，可以分次对肿瘤进行微创消融手术，因为没破坏肺组织框架结构，不会影响肺功能；同样对肝脏肿瘤、甲状腺肿瘤、肾肿瘤等都是精准去除肿瘤，保留肝功能、甲状腺功能和肾功能。
郑加生：微创手术是一类革命性的颠覆性的治疗技术，它是把影像用于手术全过程的精准医学技术，使肿瘤等疾病的治疗进入精准微创闭合式手术新阶段。微创手术使复杂的手术简单化、使难治的疾病易治疗，甚至常规手术不可治的疾病变成可治疗。微创手术使疾病治疗进入影像精确引导、精准治疗、精准评估“查打评一体化”的人文诊疗新时代，将会更好地造福于人民。
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